נבחרה ועדת תיאום לפעולות המחתרת ובראשה הועמד מרדכי אנילביץ. סגנו - יצחק צוקרמן. פעולות בודדות של התנגדות ייאוש היו גם קודם, כעת הותאמה הפעולה.
בינואר 1943 פעלה המחתרת היהודית לראשונה. נפלו הקורבנות הגרמנים הראשונים. אנילביץ, לאחר שאזלה תחמושתו התנפל באגרופיו על החייל הנאצי הקרוב, חטף רובהו והסתלק. הוא עוד לחם ופקד אחר כך בקרבות רבים.

רוחם של הנדכאים התעוררה. הגרמנים פגיעים הם. אפשר להפיל בהם קורבנות. יצחק קצלנסון, משורר השואה שהוא עצמו נספה בה, שר:

"הם לא ידעו, לא שערו -
"היהודים יורים!!" שמעתי קול כיעור בפי מושחת,
בטרם נשמתו טמאה ייפח,
לא קול קריאה אשמע, רק פלצות - הייתכן?!!".

המאבק החל, מאבק נואש, ללא צל של תקווה, ללא סיכוי, ללא תוחלת, ובלבד שלא ללכת עוד כצאן לטבח, ובלבד הכות במרצחים המאוסים. המחתרת התארגנה מחדש, הגטו חולק לאזורים, הוחל במאמץ לרכוש נשק מהצד הנוצרי של העיר. אקדח עלה אלפי זהובים. הנשק הוברח בכל הדרכים, דרך תעלות הביוב, על ידי שיחוד השומרים ובמכוניות מזון. "אילו יכולנו להשיג את הנשק והתחמושת הדרושים", כתב אנילביץ ערב המרד, "יכול היה הקרב על הגטו לעלות לאויב באוקיינוס של דם... אך גם בלי זה נוכיח מה כוחה של אמונה ובטחון בכוחותינו". הוחל בהקמת הבונקרים, אלה מקומות המחבוא והתעלות התת-קרקעיות לצבירת נשק, להקמת דרכי קשור ולהקלת הקרב.
הנאצים הוכו בתדהמה. לאחר חיסול קני ההתנגדות הראשונים החלו במלאכת הפיתוי הרגילה. "כל משאלתנו לשלוח מספר יהודים נוספים למחנות עבודה; מה כל הרעש?"
אנשי ה-ס"ס ניסו שוב כוחם באיומים כלפי מועצת הגטו אך הללו הודיעו הפעם כי אין להם עוד שליטה על היהודים.
הימלר פקד להשמיד את הגטו. "מקום משכנם של 500,000 יצורים תת-אנושיים", כתב "שבין כך אין לו ערך לגרמנים - צריך להעלם".
ב- 19 באפריל 1943, בערב פסח, החלו לנוע לעבר הגטו כוחות ה-ס"ס החמוש בפיקודו של יורגן סטרופ שנתמנה זה מכבר למפקד המשטרה בורשה. הכוח התוקף מנה כ- 2,100 חיילים בסיוע טנקים. המחתרת היהודית פתחה באש. רבים מהגרמנים נפגעו. בקבוקי מולוטוב הניסו את הטנקים.

אנילביץ כתב לצוקרמן, שנשלח לצד השני של ורשה כדי לדאוג לאספקה ולעזרת המחתרת הפולנית:

"נפל דבר שהוא למעלה מחלומותינו הנועזים ביותר. הגרמנים ברחו פעמיים מן הגטו... מהערב אנו עוברים לשיטת פעולה פרטיזנית. בלילה יוצאות שלש פלוגות שלנו, שני תפקידים לפניהן: סיור למזון והשגת נשק... לא אוכל לתאר לפניך את התנאים בהם חיים פה היהודים. רק יחידי סגולה יחזיקו מעמד. כל השאר ייספו במוקדם או במאוחר. הגורל נחרץ. בכל הבונקרים בהם מסתתרים חברינו אי אפשר אפילו להדליק נר בלילה מפאת חוסר אויר... היה שלום יקירי. אולי עוד נתראה. העיקר - חלום חיי קם והיה. זכיתי לראות הגנה יהודית בגטו בכל גדולתה ותפארתה".

החל קרב גבורה נואש. הגרמנים שמו מצור על הגטו ופתחו בהפצצה אכזרית, ולאחריה נכנסו יחידות ה-ס"ס, תפסו שבוים והחריבו בנינים ובונקרים. הנלקחים בשבי - שמנו עשרות אלפים - הושמדו, חלקם במקום וחלקם במחנה טרבלינקה.

בדו"ח האחרון שלו מ- 16.5.43 הודיע מדכא המרד סטרופ כי בפעולת הדיכוי הושמדו 56,065 יהודים. קשה לבלי לציין שהוא, המרצח והמשמיד, קורא לקורבנותיו בשם "שודדים" (Benditen). אנחנו נגיש לבית המשפט את הדו"ח של יורגן סטרופ המתחיל במלים "אין עוד משכנות יהודים בוורשה". נגיש לכם גם התמונות שצרף לדין וחשבון שלו - את התמונה המפורסמת של הילד הקטן העומד כשידיו מורמות - אף הוא אויב הרייך הגרמני, את תמונת הלוחמות כשמעיניהן כבר נשקף מר המוות.

לא אגולל במשפט נגד אדולף אייכמן את כל היריעה של המרד. תולדותיו יונצחו בדברי ימי ישראל כמאמץ גבורה עילאי, כקרב נורא של גיבורי עם שהצליחו להחזיק מעמד נגד עצמת הצבא הנאצי במשך קרוב לחודש ימים. לאחר גמר ההתנגדות המאורגנת נמשכו עוד במשך חדשים הקרבות בין עיי המפולת, מתוך צינורות השופכין, מתוך המחבואים, כשהגרמנים מפעילים נגד הלוחמים את כלי המשחית שברשותם. עוד בספטמבר 1943 נמשכו קרבות בודדים עד שנדם קול הגבורה ואחרוני הלוחמים נפלו.