מרד בגרמנים היה פעולה של התאבדות המונים. על כל פגיעה בגרמנים היו אלה מגיבים בהמתת בני ערובה רבים. איש לא רצה לקבל על עצמו אחריות מוסרית לפעולת עונשין רחבה על ידי הגרמנים. זו הסיבה שכל עוד אפשר היה להניח כי לא כל היהודים יירצחו - העדיפו לעסוק במאבק להישרד, להציל את הנפש, ובעצם: כל אחד ניסה להציל את עצמו ואת קרוביו, בתקווה שיצליח לעשות זאת עד ליום בו יוכרע האויב הנאצי.
היו בגטו קבוצות שהיה להם נשק אף היה להם ידע צבאי. הרוויזיוניסטים, על פי גישתם החינוכית, ראו באימונים צבאיים חלק מן הפעילות של תנועת הנוער "ביתר", ושל "ברית החייל" - ארגון חיילים משוחררים. הם קיוו כי יצליחו לאמן צבא יהודי של 100,000 לוחמים שיכבשו את ארץ ישראל מדי הבריטים.
כאשר נודעה החלטת הגרמנים להעביר את היהודים לגטו, החליטה מפקדת ביתר, בקיץ 1940, להקים תאי לוחמים, ולצבור נשק. הוחלט גם שלא לתקוף גרמנים בודדים ולא לפעול באופן עצמאי, בגלל התגובה הגרמנית והענישה הקולקטיבית שהפעילו. הוחלט כי מרד בגרמנים חייב להיות רק כאשר ברור שהגרמנים מתכוונים לחסל את כל היהודים, וכי יש הסכמה כללית למרד זה.
הגירוש הגדול התחיל בערב תשעה באב תש"ב, 22 ביולי 42. לפי ממדיו ומידת אכזריותו ברור היה שהפעם הגרמנים מתכוונים לפנות את כל הגטו, ולהרוג את יושביו.
ביום 28 ליולי, היום השביעי לגירוש, התכנסו נציגי השומר הצעיר, דרור ועקיבא, והחליטו על הקמת ארגון יהודי לוחם - אי"ל. הוקמה מפקדה, בראשה הועמד מרדכי אנילביץ'. החלו באיסוף כסף לרכישת נשק.
הגטו היה שרוי בהכנות לגירוש הצפוי. עיקר הפעילות הייתה בבניית בונקרים למסתור מתחת לאדמה. ארגוני הלחימה עסקו ברכישת נשק והתכוננות להתנגדות. מפלת הגרמנים בסטליגרד הפיחה תקווה.
הלוחמים לא ראו בלחימה דרך הצלה. הלחימה הייתה בשבילם צעד מחאה אחרון שישוגר ליהודים ולעולם כולו. לא נעשה ניסיון להכין דרכי נסיגה ומילוט.
לאחר זמן תהה יצחק צוקרמן, ממפקדי המרד, אם נכון היה הדבר (ספר מלחמות הגטאות, עמוד 116):

"לכשאבוא כיום לבחון שגיאות ששגינו אומר: בטוח אני כמעט שיכולנו להוציא מגטו וארשה הרבה יותר לוחמים משהוצאנו. אולם חששנו מפני כל פתח נסיגה. חששנו שמא ניתן מחשבה בלבו של אדם, שהוא יכול להציל את חייו גם אם לא יילחם. ורק משום כך לא הכינונו מבעוד מועד לא בתים ברובע הארי, ולא אוטומובילים, ולא אנשים שידעו להוליך בתעלות הביוב. הייתה זו אולי שגיאה גדולה מצדנו, אך היא הייתה מוצדקת בתנאי הימים ההם. חששנו שנחמיץ את הרגע, שמא ייכשל אדם ויחשוב, שמכינים מרד, אבל בפועל לא יילחמו. חששנו שגורלנו יהיה לא מרד - אלא טרבלינקה.

כדי לארגן את המרד כהלכה, היה צורך לארגן את הכוחות כולם: לשתף בניהולו את המפלגות השונות, לגייס כסף, לארגן כוח לוחם.
הגרעין שהקים את הארגון היהודי הלוחם (אי"ל), היה תנועת החלוץ וארגוני הנוער הקשורים אליה, ואליהם הצטרפו ארגונים נוספים. היה צורך לתאם עם כוחות נוספים שהיו בגטו:
הבונד, שבבחירות האחרונות לפני השואה היווה את הארגון הפוליטי הגדול ביותר. השקפתו של הבונד הייתה סוציאליסטית והוא סמך יותר על אחוות עמים מאשר על הקשר בין היהודים. תקווה לעזרה מן הפועלים הפולנים הייתה, כמובן, תקוות שווא, אבל עם זאת סרב הבונד לעבוד במסגרת כלל ארצית בפולין, והיה מוכן רק לשתף פעולה במרד בוורשה בלבד.
הרוויזיוניסטים, אנשי ביתר. לארגונם קראו "ארגון צבאי יהודי" - אצ"י. הם קשרו קשרים עם קבוצות מן המחתרת הפולנית שלא היו אנטישמיות, והצליחו באמצעותן לצבור נשק ואנשים. אנשיו לא נתנו אמון בארגון היהודי הלוחם (אי"ל), בשל קשריו עם הבונד, שהיה תנועה סוציאליסטית-מרקסיסטית. חלק חשוב מהנשק של הגטו הגיע באמצעותם (באואר, תגובות 95). אנשי אי"ל, לעומת זאת, דרשו מאצ"י להעביר לרשותם את הנשק שלהם - דבר שנדחה על ידי אצ"י (לזר, מצדה 197). בסופו של דבר היה תיאום כללי בלבד בין אי"ל לבין אצ"י. אנשי אצ"י לחמו מלחמת גבורה, באזור אחד של הגטו - באזור כיכר מורנובסקי, בצפון הגטו, וכמעט כולם נספו בקרב.
והיו גם "פראים" - אנשים שחיו בגטו והסתתרו בבונקרים, בלא קשר למפלגה או לארגון, שאף לא היו רשומים בשום מפעל כעובדים, ולא היו להם "כרטיסי חיים". גם אלה רצו להשתתף במרד. בהם היו חסידים או תלמידי ישיבות, שנחבאו בבונקרים ולמדו תורה, ולא עבדו במפעלים שהקימו הנאצים בגטו. אלה לחמו מהבונקרים שלהם, בלא תיאום עם אחרים. כאשר ראו גרמנים מתקרבים אליהם, לחמו פגעו והמשיכו ככל יכולתם.
לזר (מצדה 219) מדווח על קבוצה של חסידי ברסלב הלוחמים מבונקר ברחוב נובילפיה. זיידמן (יומן 186) מדווח על קבוצת תלמידי ישיבה הלוחמים מבונקר ברחוב זמנהוף.

על הלבטים וההחלטות בדבר גיוס האנשים לכוח הלוחם, ועל היחסים המורכבים בין אי"ל ואצ"י - בסיכום הבא:
ארגון הכוחות למרד

ב- 9 לינואר 1943 ביקר הימלר בגטו ורשה, והתלונן על כך שהוראותיו לגבי היהודים לא מולאו. הוא דרש לשלוח מיד 16,000 יהודים למחנות הריכוז במחוז לובלין. את הטענות ששילוח היהודים יפגע בתעשייה הצבאות דחה. (קרמיש, מרד ורשה בעיני האויב, 30).
הגירוש השני החל ב-18 בינואר 43, ונמשך עד 22 בינואר. הפעם סרבו יהודים להיענות לקריאה להתייצב בחצרות הבתים לשם בדיקת תעודות. שיירה שריכזו הגרמנים, כללה 1000 איש, ולתוכה הסתננה קבוצה של לוחמים: מרדכי אנילביץ', בראשם. בדרך התנפלו על הגרמנים, ופתחו באש. מן הקבוצה ניצל רק אנילביץ. במספר מקומות בגטו פתחו יהודים בפעולות התנגדות. קבוצה של לוחמי אצ"י התקיפה את הגרמנים ברחוב נובוליפקי. ברחוב מוראנובסקה התקיפו אנשי אצ"י גרמנים שעברו ברחוב, הרגו אחדים מהם, ונסוגו ללא אבדות.
למחרת, ב- 19 בינואר, המשיכו הגרמנים באקציה, ושוב עמדו נגדם קבוצה של אנשי אצ"י. הגרמנים נסוגו.
הגרמנים אספו בגטו למעלה מ-5,000 איש. לא נמצאו יהודים שהתייצבו מרצון. מרבית חברי היודנרט, שהרגישו עצמם מחוסנים, התייצבו, אך הגרמנים לא התחשבו בהם, והעלו אותם אל הקרונות.
בגטו כינו את המרד הזה "המרד הראשון".
גירוש ינואר נפסק לאחר שהגרמנים אספו 6500 יהודים. רבים מן הנתפסים סרבו להיכנס לקרונות, יש בהם ששברו את קרשי הקרון וקפצו מן הרכבת.
לאחר גירוש ינואר איבדו היודנראט והמשטרה היהודית את השליטה על הגטו. הכוח עבר לארגוני הלחימה. בין שאר ההכנות למרד נעשתה פעולת טיהור המחנה: הוצאו להורג משתפי פעולה עם הנאצים, ובהם מפקד המשטרה היהודית.
הגטו היה שרוי בהכנות לגירוש הצפוי. עיקר הפעילות הייתה בבניית בונקרים למסתור מתחת לאדמה. ארגוני הלחימה עסקו ברכישת נשק והתכוננות להתנגדות. מפלת הגרמנים בסטליגראד הפיחה תקווה.
רבים ניסו לעבור לחלק הלא-יהודי של ורשה, ולהתחבא שם. הדבר היה קשה: הגרמנים השקיעו מאמצים רבים בחיפוש אחר יהודים נחבאים. עונש מוות הוטל על פולני שהסתיר יהודי. זאת ועוד: מלשינים פולנים רבים התמחו בחיפוש יהודים, סחיטת כספים מהם, ולבסוף בהסגרתם.
הלוחמים לא ראו בלחימה דרך הצלה. הלחימה הייתה בשבילם צעד מחאה אחרון שישוגר ליהודים ולעולם כולו. לא נעשה ניסיון להכין דרכי נסיגה ומילוט.

סקירה על המרד בדבריו של גדעון האוזנר, בנאומו בפתיחת משפט אייכמן:
המחתרת מתארגנת / גדעון האוזנר
נעשה מאמץ איתנים להשיג כלי מלחמה. ב- 18 בינואר 1943 הכתה המחתרת לראשונה ונפלו קורבנות גרמנים ראשונים. אריה וילנר, חבר המטה, שלף אקדח מול חייל גרמני. "הגרמני נדהם, היה כמשותק מרוב פליאה ורק מלמל: 'מנש, וואס מאכסט דו?' (בן-אדם, מה אתה עושה?) ברגע שהופיע האקדח בידיו היה היהודי שוב לאדם. תגובתו של אריה הייתה ירייה קולעת. על כך כתב המשורר: 'ברחוב מילה - הכדור הראשון'".
החלו חילופי אש עזה. היהודים לחמו עד לכדור האחרון. מרדכי אנילביץ, המפקד העליון, בעל הכינוי "מלאכי", היה היחיד מקבוצת 30 לוחמים שבעמדתו שנותר בחיים. כאשר אזלו הכדורים ברובהו חטף רובה מגרמני ובאגרופיו פילס דרך נסיגה. קבוצות לוחמים המטירו אש על הגרמנים מכל עבר.
הלחימה נמשכה ארבעה ימים. הגרמנים הופתעו לחלוטין. הם לא ציפו למרד יהודי.
משורר השואה ומקוננה, יצחק קצנלסון, כתב:

"הם לא ידעו, לא שיערו - "היהודים יורים"!
שמעתי קול כעור בפי משחת,
בטרם נשמתו טמאה ייפח,
לא קול קריאה אשמע, רק פלצות - הייתכן?!"

יצחק קצנלסון נכנס לבונקר של הפיקוד ואמר:

"אהיה מאושר למות בין חלוצים לוחמים.
ניקח איתנו לקבר את הביטחון
שעם ישראל יחיה לנצח".

מרד ינואר היה נקודת מפנה. הגרמנים נסוגו. המחתרת צברה בטחון בכוחה וביכולת לחימתה והציבור היהודי שנותר בגטו תלה כעת תקוותו במחתרת בלבד.